Das maligne Melanom, umgangssprachlich als schwarzer Hautkrebs bekannt, zählt zu den aggressivsten Formen von Hautkrebs. Es entsteht aus pigmentbildenden Zellen der Haut, den Melanozyten, und kann sich rasch ausbreiten, wenn es nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Trotz signifikanter Fortschritte in der modernen Onkologie, insbesondere durch Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren, bleibt das Risiko für Rückfälle (Rezidive) bei vielen Patienten alarmierend hoch. Dies gilt vor allem für Fälle in fortgeschrittenen Stadien, wo die Erkrankung bereits metastasiert hat.
Eine bahnbrechende Entwicklung in diesem Bereich stellt die individualisierte mRNA-Impfung dar, die derzeit in einer internationalen Phase-3-Studie untersucht wird. Diese Studie, bekannt unter der Kennung NCT05933577, evaluiert die Kombination einer personalisierten mRNA-Impfung (mRNA-4157 oder V940) mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) im Vergleich zu Pembrolizumab allein.
Warum das Melanom so gefährlich ist
Das maligne Melanom zeichnet sich durch eine hohe Tendenz zur Metastasierung aus. Es kann sich über Lymphknoten oder das Blut schnell in andere Organe wie Lunge, Leber oder Gehirn ausbreiten. Selbst nach einer erfolgreichen chirurgischen Entfernung des Primärtumors bleibt das Risiko für Rezidive erheblich – insbesondere bei Patienten mit Hochrisikostadien. Bis zu 50 % der Betroffenen erleiden innerhalb von fünf Jahren einen Rückfall.
Immuntherapien wie Pembrolizumab oder Nivolumab haben die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei metastasiertem Melanom von unter 10 % auf über 50 % gesteigert. Dennoch reichen sie bei einem erheblichen Anteil nicht aus, da Tumoren Mechanismen entwickeln können, um der Immunantwort zu entkommen.
Funktionsweise der mRNA-Impfung
Die individualisierte mRNA-Impfung wird speziell für jeden Patienten hergestellt. Nach der Operation wird Tumorgewebe genetisch analysiert. Durch Next-Generation-Sequencing werden Mutationen identifiziert, die zu sogenannten Neoantigenen führen – Proteine, die nur auf Tumorzellen vorkommen. Bis zu 34 dieser Neoantigene werden ausgewählt und in eine mRNA-Sequenz kodiert.
Nach der Injektion übernehmen Körperzellen die Produktion dieser Antigene. Dendritische Zellen präsentieren sie an T-Zellen, die dadurch lernen, Tumorzellen gezielt zu zerstören. In Kombination mit Pembrolizumab wird die Immunantwort verstärkt, da dieser Checkpoint-Inhibitor verhindert, dass der Tumor T-Zellen deaktiviert.
Bisherige Therapien und ihre Grenzen
Standardtherapien beim Melanom umfassen chirurgische Resektion, Strahlentherapie, zielgerichtete Medikamente und Immuntherapien. Zielgerichtete Therapien wie BRAF- oder MEK-Inhibitoren greifen bestimmte Mutationen an, die in rund 50 % der Melanome vorkommen. Immuntherapien haben die Behandlung revolutioniert und können in Einzelfällen dauerhafte Remissionen erzielen.
Doch auch diese Ansätze berücksichtigen nicht die individuelle Mutationsvielfalt jedes Tumors. Viele Patienten sprechen zunächst an, erleiden aber später Rückfälle. Die mRNA-Impfung könnte diese Lücke schließen, da sie spezifisch auf die genetischen Eigenschaften des Tumors zugeschnitten ist.
Ergebnisse der Phase-2-Studie
In der Phase-2-Studie von Ott et al. (2023) mit 157 Patienten war die Kombination von Pembrolizumab und mRNA-4157 deutlich wirksamer als Pembrolizumab allein. Die Rückfallrate betrug 22,4 % versus 40 % in der Kontrollgruppe. Das rezidivfreie Überleben wurde um 44 % verlängert. Bei 86 % der Patienten konnten spezifische T-Zell-Antworten nachgewiesen werden.
Nebenwirkungen waren überwiegend mild, darunter grippeähnliche Symptome und Reaktionen an der Injektionsstelle. Langzeitdaten bis 2024 bestätigen eine anhaltende Wirksamkeit.
Die laufende Phase-3-Studie
Die derzeitige Phase-3-Studie (NCT05933577), gesponsert von Moderna und MSD, untersucht über 1.000 Patienten mit reseziertem Hochrisiko-Melanom. Verglichen werden mRNA-4157 plus Pembrolizumab mit Pembrolizumab plus Placebo. Primäre Endpunkte sind das rezidivfreie Überleben und die Sicherheit. Ergebnisse werden 2026 erwartet.
Chancen und Herausforderungen
Chancen: Präzision, schnelle Herstellung, Übertragbarkeit auf andere Tumoren und möglicherweise langfristige Immunität. Das Verfahren könnte künftig auch prophylaktisch eingesetzt werden.
Herausforderungen: Hohe Kosten, komplexe Logistik, noch unzureichende Langzeitdaten und begrenzte Verfügbarkeit in spezialisierten Zentren.
Bedeutung für Patientinnen und Patienten
Patienten mit Hochrisiko-Melanom könnten durch die mRNA-Impfung ihr Rückfallrisiko deutlich reduzieren. Die Aussicht auf eine personalisierte Behandlung bringt Hoffnung auf längeres, krebsfreies Leben. Noch ist die Therapie nur in Studien verfügbar, doch die Phase-3-Ergebnisse könnten eine breite Einführung ermöglichen.
Ausblick
Das Melanom könnte als erste Krebsart zeigen, wie individualisierte mRNA-Impfungen den Sprung in die klinische Routine schaffen. Ein Paradigmenwechsel ist möglich: von standardisierten hin zu maßgeschneiderten Krebstherapien, die Genetik und Immunologie vereinen.
